MINOKSIDILIS
GYDYTOJO TRICHOLOGO
PRAKTIKOJE
Alopecijos gydymas ir šiandien yra laikomas sudėtinga užduotimi. Minoksidilis – tai pirimidino, ATP priklausomų kalio kanalų aktyvatoriaus, darinys, pasižymintis kraujagysles plečiančiu poveikiu. Minoksidilis skatina kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF), fibroblastų augimo faktoriaus (FGF) ir insulino augimo faktoriaus (IGF-1) sintezę. Minėti augimo faktoriai stimuliuoja augimo procesus plauko folikule ir anageno fazę. Išoriniam naudojimui skirtų minoksidilio formų efektyvumas yra atžymimas androgeninės alopecijos, mažiau – lizdinės alopecijos atveju. Geriausias plaukų atsistatymas yra pastebimas ankstyvose alopecijos stadijose: pirmieji rezultatai pasireiškia po 4-6 mėnesių, o plaukų augimo stabilizacija – po 12 mėnesių. Stabilizacija yra stebima ir vėliau reguliariai naudojant vaistinį preparatą. Fermento sulfotransferazės lygis plaukų folikuluose leidžia prognozuoti išorinės terapijos minoksidiliu rezultatus. Išorinis minoksidilio naudojimas nesukelia sisteminių pašalinių reakcijų, o nepageidaujamų reiškinių odos reakcijų, dirginimo ir sausumo pavidalu pasitaiko retai. Straipsnyje taip pat yra pateikiami nuosavos klinikinės patirties gydant alopeciją minoksidiliu rezultatai.
Nežiūrint į didelį skaičių įvairių alopecijos gydymui naudojamų vaistų, šios ligos gydymas iki šiol yra sudėtingas. Minoksidilis yra viena veiksmingiausių priemonių alopecijos terapijoje. Susintetintas daugiau nei prieš 30 metų, jis ir toliau išlieka vienu iš lyderių. Minoksidilis yra pirimidino, ATP priklausomų kalio kanalų aktyvatoriaus, darinys, pasižymintis kraujagysles plečiančiu poveikiu. Dėl šios priežasties minoksidilis pirmiausiai buvo registruotas kaip preparatas arterinei hipertenzijai gydyti [1-3]. Po pašalinių efektų registracijos, iš kurių vienu buvo išreikšta hipertrichozė, atėjo laikas atlikti daugybę alopecijos gydymo minoksidiliu tyrimų (JAV, Europos šalyse, Australijoje, Kinijoje ir t.t.). 1986 metais išoriniam naudojimui skirtas 2 % losjonas „Rogaine“, pagamintas kompanijos „Upjohn Company“, buvo patvirtintas JAV maisto ir vaistų administracijos (Food and Drug Administration – FDA) alopecijos gydymui [4]. 1987 m. V. C. Fidler-Weiss, J. Rumsfield ir kt. gydė lizdinę alopeciją tabletėmis, individualiai parinkdami dozę. 18 % pacientų su ne didesniu nei 75 % pažeidimo plotu nustatytas kosmetiškai tinkamas efektas ir plaukų augimo atsistatymas (nors ir tik po 35 savaičių po terapijos pradžios). Pasiekus terapinį efektą, gydymas buvo tęsiamas išorinėmis minoksidilio formomis. Šis gydymo metodas plačiai nepaplito dėl daugybės nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip tachikardija, galvos skausmas, patinimai, stiprus širdies plakimas, hipertrichozė [5]. Pirmais gydymo išorinėmis minoksidilio formomis eksperimentiniais modeliais tapo makakos. Po gydymo joms buvo atliekamos plaukų folikulų biopsijos. Mikroskopiškai buvo nustatyta, kad pūkelinių plaukų folikulai padidėja iki vidutinių ir / arba terminalinių dydžio, be to, taip pat pailgėja terminalinių folikulų augimo fazė. Geriausias plaukų atsistatymas buvo stebėtas jaunoms makakoms, skirtingai nuo pagyvenusių individų su išreikštomis plikėmis. Paraleliai vykę in vitro tyrimai parodė, kad minoksidilio paskatintas plaukų folikulų augimas yra lydimas DNR sintezės suaktyvėjimo, kas patvirtina tiesioginį vaisto poveikį plaukų folikulų keratinocitams. Ne antiandrogenai, tokie kaip finasteridas, labiau saugo plaukų folikulus nuo neigiamo dihidrotestosterono poveikio, stabdydami tokiu būdu plikimą, nei skatina naujų plaukų augimą [6]. Vėliau JAV buvo atliktas dvigubai aklas placebo kontroliuojamas 5 % minoksidilio tyrimas – 48 savaites buvo tirta 381 moteris. Tyrimo rezultatu tapo 17,3 % plaukų skaičiaus padidėjimas. Veido hipertrichozė (žandenų ir skruostų srityse) buvo nustatyta 3-5 % tirtų moterų. Taip pat buvo atžymėta, kad po 2-8 savaičių nuo terapijos pradžios sustiprėdavo plaukų slinkimas (sinchronizacijos periodas). Buvo pastebėtas nuo dozės priklausantis efektas, ir praėjus 4-6 mėnesiams po preparato naudojimo nutraukimo vėl įsijungdavo plaukų folikulų degradacijos mechanizmas [7].
Daugiau nei 3 dešimtmečius trunkanti minoksidilio taikymo patirtis ir daugybė klinikinių bandymų patvirtino jo išorinių formų veiksmingumą gydant alopecijas. Buvo suformuluotos žemiau pateiktos išvados:
1. Didžiausias išorinių minoksidilio formų efektyvumas pasireiškia gydant androgeninę alopeciją, mažesnis – lizdinę alopeciją.
2. Plaukai greičiau atsistatydavo ankstyvose alopecijos stadijose.
3. Pirminis rezultatas būdavo pasiekiamas po 4-6 mėnesių (plaukų augimo stabilizacija – po 12 mėnesių) ir išliko reguliariai naudojant preparatą.
4. Nutraukus minoksidilio naudojimą, po 4-6 mėnesių vėl pasireikšdavo alopecija.
5. Minoksidilio išorinis naudojimas nesukeldavo sisteminių pašalinių efektų.
Nepaisant aukščiau pateiktų išvadų, minoksidilio veikimo mechanizmas iki šiol nėra visiškai ištirtas. Yra laikoma, kad minoksidilis tiesiogiai veikia plaukų folikulus kraujagysles plečiančio efekto dėka. Nors ir reikšmingas, šis efektas nepaaiškina viso minoksidilio poveikio plaukų folikulams. Vėliau mokslininkų nustatytas poveikis į kalio kanalus, reguliuojantis kraujagyslių tonusą ir plaukų augimo ciklą. Kalio kanalai yra atsakingi už kalio jonų transportą per ląstelės membraną. Šio proceso metu keičiasi membraninis ląstelės potencialas, dėl ko pakinta ir kitų jonų (pvz., kalcio) transportas. Viduląstelinio kalcio koncentracijos pokyčiai stimuliuoja galingo endogeninio vazodiliatatoriaus azoto monoksido sintezę, kuris savo ruožtu veikia kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) geno ekspresiją [5]. Pagal С. Coldman ir kt. (1995), minoksidilis skatina ne tik kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF), bet ir fibroblastų augimo faktoriaus (FGF) ir insulino augimo faktoriaus (IGF-1) sintezę, kurie stimuliuoja augimo procesus plauko folikule ir anageno fazę [4,5]. In vivo VEGF pagerina kraujagyslių pralaidumą, skatina angiognezę, pagerina plaukų folikulų keratinocitų tarpusavio adheziją, storina ir stiprina plaukus. Plaukų folikulų dermos speneliuose VEGF stimuliuoja matrikso ląstelių ir kraujagyslių endotelio ląstelių proliferaciją, taip pat neląstelinio matrikso formavimąsi, tokiais būdais palaikydamas plaukų folikulus anageno būsenoje [5]. Šie mechanizmai stabdo plaukų folikulų miniatiūrizaciją, susinormalizuoja jų ciklai, kas lemia plaukų ilgio ir skersmens didėjimą.
Tokiu būdu, minoksidilis pailgina plaukų folikulų augimo fazę ir leidžia jam pasiekti dydį, pakankamą terminalinio plauko gamybai. 2014 m. retrospektyvinio tyrimo metu Gorenetal parodė, kad sulfotransferazės aktyvumas nustato (su 95 % jautrumu ir 73 % specifiškumu) androgeninės alopecijos gydymo minoksidiliu terapinį efektyvumą. Tuo pat metu, remiantis pirmaisiais Robertsetal tyrimo rezultatais, moterims sulfotransferazės aktyvumas nustato androgeninės alopecijos gydymo minoksidiliu terapinį efektyvumą su 93 % jautrumu ir 83 % specifiškumu [3]. Pagal A. Goren, J. Shapiro, J. Roberts ir kt. duomenis, išspausdintus Dermatologic Therapy moksliniame žurnale, sulfotransferazės lygis plaukų folikuluose leidžia prognozuoti išorinės terapijos 5 % minoksidiliu rezultatus. Tuo pačiu metu pacientams su genetiškai neaktyvia sulfotransferaze gydymas minoksidiliu gali būti neefektyvus [8]. Šie tyrimai yra reikalingi ankstyvam į gydymą minoksidiliu nereaguojančių pacientų ekskliudavimui skirtam diagnostiniam testui sukurti, kuris turėtų aukštą klinikinę ir ekonominę vertę. Šiais laikais yra neretai skiriami kombinuoti preparatai, į kurių sudėtį be minoksidilio dar gali įeiti azelaino rūgštis, kofeinas ir kitos medžiagos.
Pastaruoju metu yra populiarūs ir minoksidilio dariniai, tai yra medžiagos, savo cheminėje formulėje turinčios pirimidino žiedą. Išorinės terapijos schemų yra įvairių. Gydytojai šiandien savo rekomendacijose neapsiriboja minoksidilio taikymu du kartus per parą, kaip yra teigiama vaistinio preparato informaciniame lapelyje. Pavyzdžiui, lizdinės alopecijos atveju yra naudojama gliukokortikosteroidų (GKS) ir minoksidilio kombinacija, o sergant androgenine alopecija minoksidilį dažnai kombinuoja su įvairiais antiandrogeniniais preparatais. Abiejų alopecijos tipų atvejais yra naudojamos minoksidilio ir įvairių peptidų, mineralų ir vitaminų kompleksų kombinacijos. Svarbu prisiminti, kad sergant androgenine alopecija, minoksidilis stimuliuoja tuos plaukų folikulus, kurių funkcija buvo prislopinta dėl dihidrotestosterono (DHT) poveikio. DHT sukeltas ilgalaikis plaukų folikulų kraujagyslių spazmas sutrikdo reguliacinių baltymų sintezę ir sukelia plaukų folikulų distrofiją. Ciklas po ciklo, plaukai plonėja, trumpėja, praranda pigmentaciją, be to, trumpėja ir plauko augimo (anageno) fazė. Pasireiškiant distrofijai, anageno fazė yra blokuojama, tuomet plaukų folikulai visiškai nustoja gaminti plaukus. Anageno blokui trunkant vidutiniškai 7-10 metų, plaukų folikulai yra negrįžtamai sunaikinami, formuojasi fibrozinis audinys. Taigi yra labai svarbu androgeninės alopecijos atveju pradėti gydymą minoksidiliu kuo anksčiau. Lizdinės alopecijos atveju, minoksidilis yra efektyvesnis lėtinio proceso, o ne ūminio ligos progreso metu.
Minoksidilio preparatai egzistuoja skirtingų pavidalų (purškalas, losjonas, putos) ir koncentracijų (nuo 2 % iki 15 %). Kaip taisyklė, 2 % koncentracijos preparatas yra naudojamas moterų, o 5 % — vyrų alopecijos gydymui, nors šis skirstymas pastaruoju metu yra sąlyginis. Klausimas yra sprendžiamas remiantis paciento trichologine būkle ir norais. Jeigu pacientas yra patenkintas galvos plaukų tankiu ir nori palaikomojo gydymo, pradėti reikėtų nuo 2 % koncentracijos. Jeigu norima maksimaliai pagerinti plaukų tankį ir trichologinė būklė leidžia, yra galimas iškart 5 % koncentracijos preparatų naudojimas. Kai kurie trichologai pradeda nuo aukštos koncentracijos preparatų, gydymą tęsia kelis mėnesius, o vėliau pereina prie žemesnės koncentracijos vaistų. Tačiau reikia prisiminti apie pacientus su androgenine alopecija ir genetiškai neaktyvia sulfotransferaze, kuriems gydymas minoksidiliu greičiausiai nepadės – daugiausia, ko galima tikėtis, yra pūko tipo plaukų augimas praplikusiose galvos srityse.
Mes turime didelę minoksidilio naudojimo patirtį gydant nerandines alopecijas Pirmajame Maskvos valstybiniame Sečenovo medicinos universitete, kuri apima daugiausiai 2 %, 3,5 % ir 5 % koncentracijos minoksidilio išorinį taikymą, rečiau mezoterapinių preparatų naudojimą. Dažniausiai minoksidilis taikytas gydant androgeninę alopeciją. Per pastaruosius 10 metų turėjome apie 4500 pacientų su nerandinėmis alopecijomis. Remiantis mūsų stebėjimais, išorinių minoksidilio formų naudojimas padėjo 70 % pacientų, sergančių androgenine alopecija. Daugiau nei 50 % pacientų buvo stebėtas kliniškai tinkamas plaukų atsistatymas pakartotinose apžvalginėse nuotraukose – tai daugiausiai moterys su I alopecijos tipu pagal E. Ludwig ir vyrai su I-IV alopecijos tipais pagal J. Hamilton. Gydymas būdavo neefektyvus (ataugdavo tik nedaug pūko tipo plaukų) vyrams su pažengusiomis alopecijos formomis (VI-VIII pagal J. Hamilton) ir pomenopauzinio amžiaus moterims su III alopecijos tipu pagal E. Ludwig.
Reikia paminėti, kad du kartus per parą taikant 5 % minoksidilio preparatus vyrams ir 2 % minoksidilio preparatus moterims, taip pat vieną kartą per parą taikant 3,5-5 % minoksidilio preparatus moterims, buvo pastebėtas padidėjęs plaukų slinkimas, trunkantis 2-4 savaites. Pakartotinis plaukų slinkimas pasitaikydavo po 9-10 minoksidilio naudojimo savaitės – tai yra sinchronizacijos reakcija, aprašyta preparato informaciniame lapelyje. Pakartotinės sinchronizacijos periodo metu 10 % pacientų atsisakė naudoti minoksidilio preparatus. Šiuo periodu yra svarbu paremti pacientą psichologiškai, kadangi tiek senų, tiek naujai ataugusių plaukų gausaus slinkimo atveju pacientą apima panika, todėl yra būtina suprantama kalba paaiškinti šio reiškinio mechanizmą. 25 % pacientų stebėta sinchronizacija ir po 6 mėnesių preparato naudojimo. Reikia pastebėti, kad nepaisant sinchronizacijos reakcijų, 90 % pacientų stebėtas kliniškai tinkamas plaukų atsistatymas pakartotinose apžvalginėse nuotraukose. Deja, tik 15 % pacientų, kurie nutraukė minoksidilio naudojimą ir po kurio laiko (6-12 mėnesių) vėl pradėjo gydymą, buvo stebėtas kliniškai tinkamas efektas po vienerių metų terapijos. Pašaliniai efektai buvo pastebėti tik kelioms moterims: keturioms pasireiškė žandenų ir skruostų hipertrichozė, 2 – smakro srities. Reikia paminėti, kad šioms pacientėms iki gydymo pradžios jau stebėta dilbių, blauzdų ir viršutinės lūpos sričių hipertrichozė. Lyginant pacientų su I-II alopecijos tipais pagal E. Ludwig ir I-IV tipais pagal J. Hamilton, gydytų išoriniais minoksidilio preparatais du kartus per parą grupę su grupe, gydyta minoksidiliu kartu su išoriniu antiandrogenu, pastebėta, kad pirmoje grupėje sinchronizacija prasidėdavo 2-3 savaitėms anksčiau ir buvo labiau išreikšta. Po vienerių metų terapijos abiejose grupėse 65-70 % pacientų stebėtas kliniškai tinkamas plaukų atsistatymas pakartotinose apžvalginėse nuotraukose. Lizdinės alopecijos atvejais, mūsų nuomone, minoksidilis turi daugiau pagalbinę reikšmę stacionarinės ir regresinės ligos stadijos metu. Procesui progresuojant, svarbiausi preparatai, kaip ir anksčiau, yra gliukokortikosteroidai. Mūsų stebėjimų rezultatai daugeliu atvejų sutampa su kitų autorių stebėjimų, tyrimų ir pranešimų išvadomis.
Taigi, galima padaryti tokias išvadas: minoksidilis yra efektyviausias gydant androgeninę alopeciją (išskyrus pacientus su genetiškai neaktyvia sulfotransferaze); minoksidilis sustabdo arba reikšmingai sulėtina androgeninės alopecijos eigą, tačiau neturi įtakos jos priežastims (dihidrotestosterono neigiamam poveikiui plaukų folikulams), dėl to į kompleksinę terapiją turi būti įtraukti antiandrogeniniai preparatai; terapija minoksidiliu turi vykti be pertraukų, kol plaukų folikulai yra jautrūs preparatui; gydymo sėkmė priklauso nuo ankstyvos androgeninės alopecijos diagnostikos ir terapijos pradžios; pakartotinų fototrichogramų metodas šiai dienai yra laikomas auksiniu standartu gydytojo trichologo praktikoje; pašaliniai reiškiniai (veido hipertrichozė) yra galimi moterims su jau esančia hipertrichoze kitose kūno vietose; pirmuose terapijos etapuose pacientams yra būtina psichologinė gydančio gydytojo parama, kad terapija minoksidiliu nebūtų nutraukiama sinchronizacijos periodais; gydymas minoksidiliu turi būti ilgalaikiu, kadangi kosmetiškai tinkamas plaukų atsistatymas yra stebimas vidutiniškai po 10-12 mėnesių nuo terapijos pradžios.
